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            质谱“跨界”医学 妙用蛋白组学分析——访威斯康星大学麦迪逊分校细胞与再生生物系及化学系葛瑛教授

            仪器信息网 2020/08/10 09:45:57 点击 3694 次
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            [导读] 葛瑛团队突破了传统化学、生物学和医学的界限,利用高分辨质谱技术和top-down方法开展蛋白质组学研究,并通过新的方法策略获得了对心脏疾病等病理学研究的新颖洞见。

            仪器信息网讯 2020年,美国质谱学会(American Society for Mass Spectrometry, ASMS)将质谱界内“最高荣誉”之一的Biemann奖章授予了威斯康星大学麦迪逊分校的葛瑛教授 (https://labs.wisc.edu/gelab/),以表彰其应用基于高分辨率质谱的top-down蛋白质组学技术在心脏疾病研究领域所做出的重大贡献。该奖项是对质谱先驱—Klaus Biemann教授的纪念,表彰获奖者个人在其学术生涯的早期就在基础和应用质谱领域获得显著成就,因此该奖项的获得者均为中青年的杰出科学家。Biemann奖章自1997年颁布以来共授予了24位科学家,作为2020年的奖项获得者,葛瑛教授既是该奖项自颁布以来的第七位女性科学家,也是该奖项历史上第三位获得此荣誉的华人学者。

            葛瑛本科毕业于北京大学化学学院,毕业后赴美国康奈尔大学攻读博士学位。她基于top-down的蛋白质组学研究也起始于博士求学期间,彼时她师从Fred W. McLafferty,后者提出了著名的麦克拉弗蒂重排反应,也被喻为质谱界泰斗。葛瑛在博士毕业后做出了一个与多数科研学者不同的抉择,她决定先加入美国惠氏制药(后并入辉瑞制药公司)从事药物研发工作,这段工作经历需要她与不同研究领域的工作者合作完成研究内容,也让她切身感受到了交叉学科研究模式的可行性和高效性,更为她日后赴任高?艚徊嫜Э频难芯恐贰霸洹笨艘坏拦。

            葛瑛团队突破了传统化学、生物学和医学的界限,利用高分辨质谱技术和top-down方法开展蛋白质组学研究,并通过新的方法策略获得了对心脏疾病等病理学研究的新颖洞见。仪器信息网近期采访了这位优秀的女性质谱工作者——威斯康星大学的葛瑛教授,与她进行了深入的交谈,探寻她光环加身的科研成果背后有何奥秘。

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            威斯康辛大学麦迪逊分校细胞与再生生物系及化学系教授 葛瑛

            以质谱为中心的技术开发

            翻译后修饰的蛋白质(PTMs)在许多关键细胞中发挥着重要作用,因此对蛋白质组进行全面的分析,对于解释分子作为一个系统如何相互作用,以及了解细胞系统在健康和疾病中的功能至关重要。当前蛋白质组学的质谱分析主要有bottom-up(自下而上)和top-down(自上而下)两种方法,Bottom-up是传统的手段,它将蛋白质的大片段混合物消化/酶解成小片段的肽后再进行分析,是在蛋白质组学的研究中广泛使用的一种质谱技术,但该方式无法取得与PTMs之间相关联系的信息。而Top-down技术则不再需要酶切的过程,可以直接对完整的蛋白——包括翻译后修饰蛋白以及其它一些大片段蛋白测序,而非仅仅针对多肽,这就使得与翻译后修饰相关的信息能最大程度的保存下来。

            基于top-down质谱技术的蛋白质组分析是表征完整蛋白质组的新兴手段,它可以对来自于全细胞或组织裂解液的复杂混合物中的完整蛋白进行快速、灵敏的分析,提供一个系统、定量的蛋白质评估。然而,由于蛋白质组的高度复杂性和动态性,蛋白质组学的分析依然面临着巨大的挑战。比如蛋白质难溶于水、新的蛋白分离纯化方法有待探索以及根据top-down获得的数据来确定蛋白特性和有效翻译后修饰蛋白质的计算机工具十分匮乏等。

            因此葛瑛团队就蛋白质组学分析面临的难题开展了系列研究,首先便是蛋白质溶解度的问题。在蛋白质的分析过程中,为了有效地从细胞或组织中提取蛋白质,提取缓冲液中通常含有表面活性剂,但是传统的表面活性剂与质谱不相容,它们通常存在极大的抑制蛋白质的质谱信号,因此在质谱分析前要先除去表面活性剂;诖,葛瑛团队创造性地合成了可光降解的表面活性剂Azo,Azo的功能与常规表面活性剂非常相似,但却在表面活性剂分子的中间加入了可以通过简单紫外线照射被破坏的化学键。在进行质谱分析之前,可以通过暴露于光来裂解键,这样Azo就会分裂,仅留下蛋白质分子。葛瑛说到:“Azo能够对整个蛋白质进行有效的质谱分析,开辟了研究膜蛋白质的新道路!

            其次,针对完整蛋白质色谱分离法并不完善的问题,葛瑛团队发展了一种新型的多维色谱法——在线HIC/MS(疏水性相互作用色谱质谱)分析方法,用于在非变性模式下高分辨率分离完整蛋白,展示了该方法在Top-Dwon蛋白质组分析的潜力。

            不仅如此,针对难以使用质谱检测低丰度蛋白质等难题,葛瑛团队研发了新型纳米材料用于富集蛋白质,实现了利用top-down质谱法富集、鉴定、定量和表征完整的磷酸化蛋白。近日,葛瑛教授团队和威斯康星大学麦迪逊分;到鹚山淌谕哦雍献鞯难芯砍晒⒈碛谧匀蛔涌蹲匀弧ねㄑ丁,团队开发了基于纳米材料的蛋白质组学新方法,将功能化的超顺磁性纳米颗粒(NPs)与自上而下蛋白组学质谱分析结合,在有效地从血清中富集心脏肌钙蛋白I(cTnI)(cTnI是一种心脏疾病的生物标志物)的同时也能很好的去除血清白蛋白。该研究成果将在蛋白组学研究上得到广泛的应用,有助于揭示cTnI的分子指纹图谱,便于精准医疗研究。(原文链接:《Nanoproteomics enables proteoform-resolved analysis of low-abundance proteins in human serum》)

            此外,对于top-down数据分析工具开发不足的问题,其团队开发了综合软件工具MASH Explorer软件,实现了不同质谱厂商的数据统一分析,并结合了多种用于反卷积和数据库搜索的算法,以进一步推动top-down蛋白质组学在生物医学研究中的发展。(软件免费下载 https://labs.wisc.edu/gelab/MASH_Explorer/index.htm

            在不断钻研的基础上,葛瑛团队进一步将其开发的方法应用于生物医学等问题的研究上,比如在正常和患病条件下建立心脏肌丝蛋白修饰的图谱,探究其调节心脏和骨骼肌收缩力的功能结果,以及利用蛋白质组学和代谢组学等综合研究方法评估干细胞疗法治疗心力衰竭的功效,并了解心脏再生过程中的信号传导机制。她在心脏生物学领域取得了重要发现,例如,其团队确定了心肌肌钙蛋白I的磷酸化和肌动蛋白同工型转换是慢性心力衰竭的潜在生物标记。

            跨界要知己知彼

            从上文不难看出,葛瑛的研究内容不仅跨越了化学、生物学和医学的传统界限,更创造性地将其在生物化学方面的专业知识与医学相结合,获得了对心脏疾病等病理学研究的新颖见解!翱蒲Ы缭嚼丛蕉嗟娜巳鲜兜,一个领域内真正的突破,很多时候来自于这个领域之外,来自于其它领域科学家的研究成果。也就是人们经常所说的‘跨界’研究! 葛瑛说道:“从另外一个‘视角’去解决问题,往往能得出意想不到的结果!

            交叉学科很热门,但研究难度也不小。如何克服跨领域探索的挑战?笔者向葛瑛抛去这个问题。结合其自身的经历,在跨领域的学习过程中葛瑛一直积极地、努力地保持着好奇心,在不同的专业领域积蓄知识和力量。葛瑛表示:“随着长期对一个研究方向的不断深入,自然需要不断扩展,我当时进行跨界研究的契机是在加入麦迪逊医学院组建蛋白质中心后,开始有很多机会与生物学家以及医生合作,这就需要我去学习更多的知识,包括阅读其他领域的文献,跨领域沟通研究等等!

            “另外,想要真正深入了解一个科研领域,也必须要找到对应的‘圈子’,并且要知己知彼!备痃窒砹艘欢喂适拢骸暗蔽易急咐孟低成镅Х椒ㄉ钊肓私庑脑嗖〉妊芯渴,我阅读了上千篇心脏医学的文章,去参加该领域的学术研讨会,不断地扩充我的知识,有一次在一场心脏学会研讨会上,我遇见该领域的一位‘大伽’,并主动上前与他交谈,过程中他提到看过我发表的关于心肌钙蛋白的文章,对我赞誉很高,借那次机会,他推荐了多位医学领域的学者给我认识,也为我后来进行跨界研究提供了资源和平台。这是我认为很重要的一点,跨界,你必须要知己知彼。当然我很幸运能够得到多个领域(质谱,蛋白质组学,色谱 和 心脏学会)的前辈和朋友们的大力支持, 非常感激!

            对科学研究来说,跨界是必然的,而当跨界研究的时候找到一个突破口也十分必要。葛瑛的团队是多元化的,既有生物学、化学方向的学生,也有医学方向的学生。围绕课题组的两大主要方向,技术开发和生物医学研究,化学系的学生以发展技术为中心,最终落地到应用上,而生物系的学生以研究一种疾病为中心展开课题。此外,课题组实验室的设置也同样多元化,一层楼里有化学实验室、生物工程实验室和临床实验室,这样的环境也为组内的学生提供了跨界沟通、交流和合作的机会与平台!拔颐鞘笛槭乙丫皇堑ゴ康幕笛槭一蛏锸笛槭,某种意义上我们可以称为‘交叉研究中心’!

            采访的最后,葛瑛也表示,不管从事的是化学研究还是生物学研究,最终都是想要解决生命科学的问题,因此质谱技术也好,生物医学应用也好,团队都希望能更好地实现精准医学,最终造福人类。


            采访编辑:万鑫

            后记:

            当下时代的科学研究已经不仅仅需要培养“标准型人才”,更多的创新成果和研究领域的成长点都发生在领域的边缘或几个不同领域的交界处,因此,越来越需要像葛瑛这样掌握各种知识的研究学者。与此同时,科研学者如果能够自由发挥,把自己培养成“非标准型人才”,也许更利于将来的创新研究。

            点击图片了解葛瑛团队更多内容:https://labs.wisc.edu/gelab/

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            • 希望多出这样的文章,榜样的力量无穷! 多谢小编!
              08月12日 16:18:09
            • 赞赞赞赞赞赞赞赞赞
              08月11日 06:10:09
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              08月10日 16:16:07
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              08月10日 12:11:49
            • 学习一下!
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